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学术报告

贾振华教授:从通络药物循证之路探寻中医药转化新模式

  • 来源:未知
  • 时间:2017-12-05 17:18

  循证医学是国际公认最科学、客观、权威的药物疗效评价方法。众所周知,循证医学的概念自上世纪九十年代被提出以来,迅速得到全世界范围的认可,使医疗模式从以经验为基础向以科学证据为基础转变。目前,在循证医学的证据中,随机对照试验(RCT)是国际上对药品评价的主要方法,其结果也是权威指南制定的重要依据。

  世界卫生组织指出:中医药要被广泛接受依赖于疗效的肯定,关键环节在于研究方法的科学性。中药能够经历2000多年留存下来,并被广大患者所接受,主要是由于它的临床疗效,但是临床疗效如何评价?评价方法是什么?评价指标又是什么?

  河北医科大学附属以岭医院院长贾振华教授在第五届中西医结合血管病学大会题为《通络药物与循证评价研究》的主题报告中回顾了通络药物的循证评价研究历程,并对这些问题一一进行了解答。

  在过去的十几年中,中国工程院吴以岭院士作为首席科学家主持的两项973项目开展的通络中药循证医学临床研究证实:通心络胶囊、参松养心胶囊、芪苈强心胶囊为解决稳定易损斑块、急性心梗无再流、慢性心衰伴早搏国际医学界难题提供了新药物,填补窦性心动过缓伴早搏药物治疗空白,提高慢性心力衰竭临床疗效。

  在整个创新中药研发过程中,吴院士提出“理论+临床+新药+实验+循证”的创新中医药转化新模式。实际上,无论是现代的实验生物学研究手段还是循证医学研究手段,对于中医学来说都只是评价工具,并不能从根本上改善药物的有效性。因此,中药的有效性还是在理法方药这一环节。

创新中医药转化新模式
 

  理论是前提和基础,只有对一个疾病的病机有根本的认识,再针对病机有一些有针对性的治疗药物,在这个前提下,才能研发出有效的方药。如果没有“理论+临床+新药”阶段的反复摸索,后期在实验和循证方面也不会得到预期的结果。所以,通心络、参松养心、芪苈强心等通络药物在正式上市之前,在医院作为医院的制剂已有十几年的组方优化过程。在临床应用过程中,抓住疾病发展过程中的根本病机,基于临床观察不断优化组方,最终确定上市药物。

  另外,参与循证研究的专家均为国内权威医院的西医权威专家。这也就保证了操作过程的一致性,以及结果的可靠性。大家对疾病都有共性的认识,对中医症候见仁见智。但是有了循证医学研究的过程,得到的结果就能够被广大西医专家认可,也因此能够刊登在国际权威医学期刊,并且最终进入权威指南。

  目前,围绕通心络、参松养心、芪苈强心等通络药物已经完成了七项循证医学研究。每项研究均严格按照GCP规范开展,从试验初期研究方案的讨论,到最终统计学分析,都遵照GCP规范开展。另外在这个过程中包括专家委员会、国际专家顾问、质量监测委员会,终点事件判定委员会、数据管理中心等建立相互独立,监督制约的组织机构,保证循证研究质量。

循证评价—临床疗效为标准
 

  通心络是在络病理论指导下研发的原创组方,2000年因为其“脉络绌急”病机的提出,以及全蝎、蜈蚣、蝉蜕等药物在冠心病上的应用,“中药通心络治疗冠心病研究”获2000年国家科技进步二等奖。2007年,又对虫类药进行超微粉碎,提高了有效成分的吸收率和利用率。在减少临床日服用量的同时提高临床疗效。这一“虫类药超微粉技术及其应用”获得2007年国家技术发明二等奖。

治疗缺血性心脑血管病——通心络胶囊
 

  通心络由疏畅络气的人参、降香,剔除络瘀的水蛭、土鳖虫,以及搜风解痉的蜈蚣、全蝎、蝉蜕等中药组成,是针对络气虚滞(内皮功能障碍)、脉络瘀阻(动脉硬化)、脉络绌急(血管痉挛)、脉络瘀塞(急性心梗/脑梗)等以动脉粥样硬化为基础的缺血性心脑血管病的共性组方,发挥了“搜剔疏通”的作用。

脉络学说指导心脑血管病组方特色
 

  大量基础研究发现通心络对血管具有全程保护作用:血液保护、血管保护及组织保护。血液保护方面,通心络可以抗凝抑栓,减少阿司匹林抵抗,与他汀联用发挥协同降脂及抗炎作用;血管保护方面,针对血管本身,保护内皮、抑制稳定斑块、解除痉挛,防治心脑血管事件;给予血液保护、血管保护的同时,发挥心肌组织和脑组织的保护作用。

通心络的系统效应——血管的全程保护
 

  有了这些理论的前提,组方的创新,以及大量的基础研究,进而开展临床循证评价研究。

  张运院士开展的“通心络干预颈动脉斑块的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心1212例临床研究”发现通心络可以明显降低颈动脉内中膜厚度,且心脑血管事件发生率明显减少。

通心络胶囊干预颈动脉斑块

  针对急性心梗介入之后心肌无复流,杨跃进教授做了十余年的探索,明确了通心络通过保护微血管结构和功能完整性,减少再灌注损伤和心肌无复流,达到缩小心梗面积的作用。在这个基础上,又开展了随机、双盲、多中心、安慰剂对照“通心络治疗急性心梗PCI术后无再流临床循证研究”。主要研究终点是观察无再流面积,无再流发生率,次要终点为观察远期心功能变化、24小时内终点通过ST段回落率判断是否有无再流的发生。结果发现通心络组ST段回落率超过常规西药治疗组近20%。另外,在7d、180d通过心肌声学造影评价心肌微循环血流灌注,同时观察梗死面积变化,结果发现通心络组心肌微循环血流灌注得到明显改善,6个月时心脏室壁运动及收缩功能得到改善,这也显示出通心络在心血管重症中的应用价值。

通心络胶囊治疗急慢性心梗PCI术后无再流临床循证研究

 

  另外,首都医科大学附属天坛医院王拥军教授主持的通心络胶囊治疗缺血性脑卒中的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心2007例临床研究已经揭盲,所选用的是目前评价缺血性脑卒中预后的金标准——生活自理能力改善程度,在国际上目前还没有能够做出阳性结果的药物,这一研究结果将于不久后在国内正式发布。

  针对心律失常的治疗,提出“整合调节心律失常药物干预新策略”——由“抗律”到“调律”的思维转变。西药无论是多离子通道阻滞还是单离子通道的作用,都是对心律失常对抗、阻抑的作用,但是心律失常的病机是非常复杂的,除了离子通道的问题、缺血的问题,还有其他自主神经也参与到心律失常的发生过程中。所以抗心律失常西药在治疗心律失常的同时,又会导致新的心律失常的发生。目前,对复杂性心律失常缺乏有效的治疗药物。因此,应该转变思维模式,由“抗律”转为“调律”,整合调节心律失常。

整合调节——心律失常药物干预新策略
 

  参松养心胶囊基于调律的思维,以及心律失常“络虚不荣”的基本病机,遵循“温、清、补、通”的用药规律,“络虚补通”的组方发挥多离子通道阻滞作用,治疗室早与房颤。另外,针对调节自主神经,参松养心可以促进窦房结恢复,改善心脏传导,有助于治疗缓慢性心律失常,改善心肌缺血和心脏功能。

参松养心脑囊快慢兼治心律失常“系统效应”
 

  参松养心胶囊的循证医学研究方案针对心律失常的三种类型展开:室早、房颤、缓慢性心律失常。研究结果证实参松养心在室早的治疗上,优于西药美西律;治疗阵发性房颤,与心律平相当,症状改善优于心律平;还可以提高缓慢性心律失常患者的心率,证实了其“快慢兼治、整合调节”的作用,与基础研究结果相吻合。


 

  由黄从新教授主持的“参松养心治疗轻中度收缩性心功能不全伴室性早搏随机、双盲、安慰剂对照、多中心465例临床研究”,发现参松养心在有效降低室早发生次数的同时,可以提高患者心功能,为这类患者提供了有效的治疗药物。

参松养心胶囊循证研究
参松养心胶囊治疗轻中度收缩性心功能不全伴室性早搏循证研究 

  在窦缓伴室性早搏治疗方面,曹克将教授主持的“参松养心胶囊治疗窦性心动过缓伴室性早搏多中心随机、双盲、安慰剂平行对照333例临床研究”证实参松养心在治疗早搏的同时可以提高患者心率。临床中从中医络病理论的角度分析治疗取得了良好的效果。

循证研究证实参松养心胶囊填补窦性心动过缓伴室性早搏药物治疗空白
 

  目前,心力衰竭的发病率、死亡率不断上升,而在近15年内,心衰在药物治疗上没有突破性进展。面对这一疾病对我们健康和生命的严重威胁,针对慢性心衰,提出了“气血水同治分消”。无论心衰的病理基础是什么,是冠心病、高血压或是心肌病,到心衰的阶段,都离不开中医“气分”中气阳虚乏及“血分”中脉络瘀阻的问题。因此,益气温阳、活血通络、利水消肿是中医治疗慢性心衰的基本治法。临床中,应根据病人的具体情况进行加减配伍,但是“气血水同治分消”的主要原则不变。基于这一治法研发的芪苈强心胶囊,在基础研究中可以发挥强心、利尿、扩血管、改善心衰症状的作用,同时还有可以起到拮抗神经-内分泌激活,阻抑心室重构,改善心室患者预后的效果。

脉络学说指导慢性心衰治疗研究
芪苈强心治疗慢性心衰“系统效应”
 

  由南京医科大学第一附属医院及中国医学科学院阜外心血管病医院为组长单位,中华医学会心血管病分会心衰学组共同组成学术委员会,联合国内23家综合三甲医院对“随机、双盲、安慰剂平行对照评价芪苈强心胶囊治疗慢性心衰患者有效性与安全性的多中心临床试验”表明,与对照组相比,芪苈强心胶囊可显著降低慢性心衰患者血清N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平,增加患者6 min步行距离,改善患者症状和生活质量和提高患者左室射血分数(LVEF),降低复合终点事件发生率。

循证研究证实芪苈强心胶囊提高了慢性心力衰竭临床疗效
 

  该研究结果发表在国际心血管领域最具影响力的杂志《美国心脏病学会杂志》(简称JACC),影响因子: 19.896。并配发编辑部评论:“让衰竭的心脏更加强劲——中国传统医学给我们的启示”,提到“这项富有前景的研究已经打开了一扇如何利用最新科技研究传统中药在心力衰竭治疗中协同作用的大门,这是一个挑战,对此我们应该热烈拥抱”。

芪苈强心循证医学研究引起国际医学界高度关注
 

  这一研究还被列为JACC年度学术亮点,得到国际认可并引起国内外医学界的广泛关注,芪苈强心因此被列入《中国心力衰竭诊断与治疗指南》。


 

  芪苈强心的研究结果提示我们:首先评价复方中药在整体心衰中的疗效和获益。对于确有疗效的复方中药进行基础研究,进一步深入挖掘复方药中发挥主要疗效的单体化合物,进而推动慢性心衰的创新药物研发。

  通过以上一系列循证医学研究,证明了通络药物在以动脉硬化、易损斑块、急性心梗、心律失常、心力衰竭等心血管事件链发病过程针对主要环节的确切疗效,开辟了防治心血管事件链的新途径。

循证医学研究证实通络方药疗效确切
 

  在糖尿病治疗领域,通络药物也做了循证医学研究。由中国中医科学院首席研究员仝小林教授牵头,中国中医科学院西苑医院、美国芝加哥大学中药研究室等多家单位参与完成的192例“津力达颗粒联合二甲双胍治疗2型糖尿病随机、对照、双盲、多中心临床研究”结果表明:在饮食控制、运动治疗和二甲双胍稳定剂量治疗3个月,血糖仍不达标的患者,加服津力达颗粒可使HAb1c降低0.92%,空腹血糖降低1.34mmol/L,并可改善胰岛素抵抗,提高胰岛素敏感性及β细胞功能指数,减少腰围及明显改善口渴乏力等症状,对减缓并发症发生有潜在治疗优势,文章发表在《Plos One》。

二甲双胍联合津力达颗粒治疗2型糖尿病临床循证研究
 

  该研究为中西医联合降糖提供了高级别循证医学证据。

通络方药循证医学研究受到国际权威杂志肯定
 

  这些循证医学研究受到国际权威杂志的肯定,推动了通络药物进入13项权威的指南和共识,为患者提供了更理想的药物选择。
 
循证研究结果推动通络药物进入权威指南/共识